Главная › Новости

Может ли «ядовитый» билирубин стать лекарством от различных заболеваний?

Опубликовано: 24.10.2023

Может ли «ядовитый» билирубин стать лекарством от различных заболеваний?

Фото: Эльнур Амикишиев / Alamy / Alamy / Profimedia

Поколениям студентов-медиков и биологов прививали смутное представление о билирубин : возникает, когда организм избавляется от старых эритроцитов и является вредным остатком и признаком какого-либо заболевания. Высокий уровень билирубина в крови вызывает желтуху, которая окрашивает глаза и кожу в желтый цвет и может быть сигналом поражения печени. Новорожденные не могут перерабатывать это соединение, и хотя обычно уровень билирубина высок, постоянный избыток может вызвать повреждение мозга, пишет Science.

И все же, где-то позже в этом году около 40 здоровых австралийских добровольцев могут начать получать инъекции этой предположительно вредной и бесполезной молекулы. Они примут участие в первом этапе исследования (спонсируемом южнокорейской компанией Bilix), которое может проложить путь к тестированию билирубина в качестве терапии у реципиентов трансплантатов органов и пациентов с такими заболеваниями, как рассеянный склероз и инсульт. Амбиции компании отражают новый взгляд на билирубин, возникший в результате накопления лабораторных и эпидемиологических данных, показывающий, что он может играть жизненно важную роль в организме в качестве мощного антиоксидантного и противовоспалительного соединения.

«Существует множество доказательств того, что билирубин — это нечто большее, чем просто метаболические отходы», — говорит Лаура Хорсфолл, молекулярный эпидемиолог из Университетского колледжа Лондона.

Билирубин образуется естественным путем, когда селезенка и другие части тела расщепляют гем, ядро ​​молекулы гемоглобина в эритроцитах. Гем очень токсичен; билирубин, продукт распада у млекопитающих, менее токсичен. Каждую неделю среднестатистический человек вырабатывает около 2 граммов этого желтоватого вещества, большая часть которого направляется печенью в кишечник и выводится из организма.

Были намеки на то, что билирубин также играет физиологическую роль. По словам Хорсфолла, когда птицы и рептилии расщепляют гем, они производят другую молекулу, которая нетоксична и растворима в жидкостях организма. Млекопитающие «выбрали» билирубин, несмотря на то, что он токсичен и нерастворим, и это показывает, что этот выбор также может иметь некоторые преимущества.

Одним из этих преимуществ может быть способность билирубина нейтрализовать активные формы кислорода (АФК), разрушительные побочные продукты метаболизма, которые могут повредить ДНК и другие важные клеточные молекулы. При смешивании с выращенными в лаборатории клетками билирубин защищает их от АФК, а мыши, у которых отсутствует эта молекула, более уязвимы к окислительному повреждению.

- Билирубин — самое мощное антиоксидантное вещество в организме, — говорит гепатолог Клаудио Тирибелли из Итальянского фонда печени. Билирубин также уменьшает вредное воспаление. Например, ученые обнаружили, что билирубин может побуждать иммунные клетки, называемые макрофагами, снижать секрецию воспалительных молекул.

А исследования фармаколога Терри Хиндса из Университета Кентукки и физиолога Дэвида Стэка из Университета Миссисипи показывают, что билирубин действует как гормон. В культивируемых клетках он стимулирует ключевой рецептор под названием PPARalpha, который помогает контролировать обмен веществ и массу тела. Научное исследование, проведенное в 2016 году, показало, что инъекции этой молекулы помогли мышам, получавшим диету с высоким содержанием жиров, похудеть.

- Природа использует практически все, и даже этот «побочный продукт» используется, - говорит биохимик Дэвид Стивенсон из Стэнфордского университета.

Некоторые люди получают от этого больше пользы, чем другие. Около 10 процентов людей имеют варианты генов, которые приводят к несколько более высокому уровню билирубина. Например, люди, страдающие синдромом Жильбера, не производят достаточного количества белка, который помогает подготовить билирубин к выведению из организма. В результате этого концентрация билирубина в крови этих людей может вдвое превышать верхнюю границу нормы. Но у них нет желтухи или каких-либо серьезных симптомов.

Кроме того, многие исследования показывают, что люди, у которых умеренно повышен уровень билирубина из-за синдрома Жильбера или по другим причинам, имеют меньший риск развития многих заболеваний, таких как болезни сердца, воспалительные заболевания кишечника, диабет и многие виды рака. С другой стороны, люди с относительно низким уровнем билирубина более подвержены этим заболеваниям.

- Идея о том, что билирубин защищает, имеет множество подтверждений, - говорит Тирибели.

Дополнительные доказательства получены в результате исследований, сравнивающих здоровье людей, являющихся носителями определенных вариантов генов, и ищущих причинно-следственную связь. В начале 2020 года Хорсфолл и ее коллеги проанализировали данные более чем 377 000 человек из Британского биобанка, национального реестра здравоохранения. Они обнаружили, что люди с двумя копиями гена, который приводит к более высоким концентрациям билирубина, имели на 17 процентов меньший риск развития рака легких, и этот эффект был еще более выражен у курильщиков. Молекулы реактивного кислорода «наводняют» легкие, а избыток билирубина может помочь предотвратить их воздействие, — говорит Хорсфолл.

Предположения о том, что билирубин имеет положительную сторону, в прошлом побудили исследователей повысить уровень этой молекулы. Одним из первых был врач Филип Хенч из клиники Майо, который в 1930-х годах заметил, что пациенты с ревматоидным артритом чувствуют себя лучше, если у них есть желтуха. Он пытался воспроизвести этот эффект несколькими способами, включая введение билирубина, смешанного с другими молекулами, но результаты не были последовательными. (Позже Хэтч получил Нобелевскую премию за открытие кортизона и его использование в лечении ревматоидного артрита).

Такие ранние попытки использовать билирубин в качестве терапии потерпели неудачу из-за его природы. Молекула нерастворима и разрушается под действием света, а введенные дозы быстро выводятся из организма или разлагаются.

Соучредитель Bilix, химик Санджонг Джон из Корейского передового института науки и технологий вместе со своими коллегами преодолел эти проблемы, «подвесив» водорастворимую молекулу полиэтиленгликоля к одному концу билирубина. Как они сообщили в 2016 году, в воде эти гибридные молекулы группируются вместе, образуя наночастицы. Эти крошечные сферы делают билирубин растворимым, защищают его от света и продлевают срок его жизни в крови с менее чем 20 минут до нескольких часов, говорит Мьюнг Ким, соучредитель и генеральный директор Bilix. Они также могут проникать в иммунные клетки, позволяя своему билирубиновому «грузу» бороться с АФК внутри этих клеток и, таким образом, бороться с воспалением.

Химику из «Биликса» также удалось найти способ синтезировать билирубин, преодолев тем самым еще одно препятствие. Животные на бойнях были источником наибольшей доли билирубина, использованного в исследованиях, но этот источник содержит три несколько разных варианта билирубина и не подходит для терапии, говорит Ким.

- Если можно синтезировать билирубин, то такого не существует, - сказал он.

Исследования на животных показали, что наночастицы билирубина эффективны против ряда заболеваний. Одним из таких состояний является осложнение, возникающее во время трансплантации костного мозга, при котором иммунные клетки трансплантированной ткани атакуют реципиента.

«Мы всегда ищем новые методы лечения, чтобы предотвратить это», — говорит Джин Сон Им, клинический исследователь из Техасского университета. Поскольку билирубин уменьшает воспаление, она и ее коллеги решили протестировать наночастицы на мышах, у которых развилась эта проблема после трансплантации костного мозга. Они обнаружили, что эти частицы уменьшают повреждение тканей и более чем вдвое повышают шансы животных на выживание.

Биликс выбрал Австралию для первой фазы исследования, поскольку этнический состав населения аналогичен американскому, что облегчит получение в будущем разрешений на тестирование в США от FDA. Если в этих испытаниях наночастицы окажутся безопасными, говорит Ким, компания хочет проверить, смогут ли они предотвратить повреждение тканей трансплантированных почек, которые наполняются АФК после возобновления кровообращения. Другими возможными мишенями являются кожные заболевания, называемые атопическим дерматитом, астмой, рассеянным склерозом и инсультом.

Наночастицы Биликса — не единственный способ повысить уровень билирубина. Подобный эффект могут оказывать физические упражнения, определенные продукты питания, различные лекарства, включая статины. Но старый взгляд на билирубин как на «молекулярные отходы» по-прежнему препятствует исследованиям, направленным на использование его положительных эффектов, говорит Стэк.

- Здесь у нас есть шанс, который мы легко можем упустить, - заключил он.

(Телеграф Наука/Наука)